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范海福 (1933—2022)

我国著名晶体学家、中国科学院院士、中国科学院物理研究所研究员范海福先生因病医治无效，于2022年7月8日14时在北京逝世，享年89岁。

范先生真诚质朴，勇于开拓，科研成果独具特色，处于世界领先水平。他是国际上最早提出并成功地将小分子晶体结构分析中的"直接法" 应用于蛋白质晶体结构分析的学者之一。与李方华先生合作在电子显微学研究中引进X射线晶体学方法，创建出高分辨电子显微学中的一种新图像处理技术。将直接法的应用从三维空间拓展到四维以上的空间，使测定晶体的非公度调制结构或组合结构无需依赖于一个假想的模型。

今天，我们以《中国科学技术专家传略 · 理学编—物理学卷4》中的个人传记，纪念和送别这位令人敬重的物理学家。

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作者：古元新 郑朝德

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早期求学和工作经历

范海福1933年生于广东省广州市。父亲原是一位中学教师，后来经商。虽然范海福9岁时父亲就去世，但是父亲给他留下的影响是很深的。小学时。范海福有一次参加学校的重要活动。留影时因站位靠边、靠后，拍出来的照片几乎找不到他的踪影。父亲看后在照片边框上题注："不必居前列，守真不为名；埋头其苦干，昂首迈前程。"父亲对待他人，不论地位高低都一视同仁，并以诚相待，这给范海福留下特别深刻的印象。母亲是一位中、小学教师。她十几岁的时候，因反抗包办婚姻，在一位小学老师的帮助下只身从农村跑到广州。之后，通过半工半读完成了中学学业并考进了大学。母亲使范海福养成了"认理不信邪"的习惯。

范海福中学时期就读于广州中山大学附属中学。这所学校有很好的教师、五花八门的学生和比较宽松的环境。老师中对范海福影响较深的有教语文并兼班主任的谭宪昭、教物理的黄杏文和教化学的袁凤文。他们讲课深入浅出、条理清晰，常举一些生动而寓意深刻的例子。他们对学生关怀爱护、诚恳亲切。范海福和谭老师接触更多些。对老师，范海福有时既狂妄又调皮，谭老师总是耐心地引导。范海福对谭老师有过几次无礼的顶撞，终因谭老师的宽容和善意而感到内疚，并打心里对谭老师更加敬重。中学时期，范海福起初只对语文、美术和音乐有兴趣。一位志趣相投的同学是他的好友，那位同学教会范海福吹口琴。不久，他发现范海福的口琴水平超过了自己，于是放下口琴学起了小提琴。范海福又向他求教小提琴。他还是毫无保留地给予帮助。结果，发生在学口琴过程中的事情又重演了。那位同学又放下了小提琴，但丝毫没有影响与范海福的友谊。几十年来，范海福不断地审视自已与同事、同行之间的关系。检香自己在学术上是否能够做到同样的毫无保留。初中二年级时，母亲给范海福买了一本顾钧正编著的《少年化学实验手册》。范海福觉得化学实验好玩，于是在家里搞起一个"实验室"。由于条件所限，不可能完全按照"手册"去做实验，必须找一些代用品和变通办法。这就要求比较彻底地弄清实验的原理并多看几本参考书。为此，范海福跑遍了当时广州市所有他能进得夫的图书馆，从此养成了看课外书和独立思考的习惯。进入高中阶段后，范海福又多了几位喜欢理科的要好同学。他们在课余时间经常一起做无线电和化学实验，探讨课堂内外各种感兴趣的问题。有时也会发生激烈但无伤友谊的争论。争论使他对问题有更深刻的理解，锻炼了思维方法，培养了表述能力。

范海福1952～1956年就读于北京大学化学系。他有幸聆听当时国内一流的专家学者讲课。这是范海福打下学业基础、形成思维方法、入门科学研究的关键时期。唐有祺是范海福的晶体学启蒙老师。范海福大学毕业多年后仍得到唐先生许多帮助。大学期间，还有几位老师对范海福以后的科研生涯有重要的影响。傅鹰归国前已是国际知名的胶体化学家。他讲课精辟透彻、风趣幽默。他特别强调学以致用。开学第一课，他就公开期末考试的一道必答题："举一个你亲身经历的例子来说明一条胶体化学的原理"，附带要求："这个例子不能是我在课堂上讲过的，也不能是其他考生举过的。否则你最多只能得3分（5分是满分）"！几句话就让一班学生随时随地注意周围发生的各种自然现象，并试着用刚刚学到的胶体化学原理去加以阐释。这在教学法中堪称一绝。徐光宪为人平易谦和，他在讲课之余还向同学们介绍自己的科研经验，告诫他们，科学研究的路途中会有一些地方"花草很好看"，但是不要因此迷失方向，偏离更重要的目标。周光召是当时给化学系讲课的最年轻老师，也是最受欢迎的老师之一。他讲理论物理的"化学系精简版"。没有现成的教材，来不及写讲义，上课也没有写好的提纲，就手拿一支粉笔，边讲边写。一年下来，用心的同学只要记下关键的话语。抄下黑板上的公式，就成一部好讲义。周先生不仅讲授物理内容，更注重训练思维方法，要求学生对于类似的概念不仅要看到它们的雷同，更要弄清它们的差异。大学三年级时，范海福在大连石油研究所陈绍礼的指导下作科研实习。陈老师是刚从美国归来的青年学者，待人友善诚恳。他的书桌旁有一个许多小抽屉的柜子，里面全是文献卡片。范海福跟陈老师学会了上图书馆查文献，通过对文献资料的分析对比得出自己的推论，然后用实验去检验。

大学毕业以后，范海福一直在中国科学院物理研究所（1958年10月以前称为应用物理研究所）工作。

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"发明一种新方法，可能比测定十个新结构更重要"

"发明一种新方法，可能比测定十个新结构更重要" 这是范海福在物理所的导师吴乾章与他第一次见面时说的话。这里说的"方法"，是指晶体结构分析方法。晶体结构分析方法主要有两大类，即以X射线衍射为代表的衍射分析方法和以电子显微术为代表的显微成像方法。电子显微镜的成像过程也可以看作两个相继的电子衍射过程。因此可以说，衍射分析是晶体结构分析的核心。如果入射波在晶体中只被衍射一次，晶体结构同它的衍射效应之间就有互为傅里叶（Fourier）变换的关系。这里说的衍射效应，是指从晶体向不同方向发出的衍射波的振辐和初相位。衍射实验可以记录下衍射波的振辐，但是一直还没有普遍适用的方法来记录由晶体发出的衍射波的相位。因此。要想从行射效应的傅里叶变换解出晶体结构，就必须先设法找回"丢失"了的相位。这就是晶体学中的相位问题，它一直是研究晶体结构分析方法的关键问题。

1956年范海福在吴乾章的指导下开展了"光学模拟"的研究。其要点是用光学衍射模拟X射线衍射，以了解物体与衍射图之间的精细关系并从中寻找解决相位问题的途径。这项研究在1957年中止。1959年吴乾章按当时中国科学院杜润生秘书长的指示，重新建立了一个从事单晶体结构分析的研究组。吴先生还请苏联专家

И. В. Яворский

（约 · 维 · 亚沃尔斯基）来指导X射线分析工作，请中国科学院数学所干寿仁来讲概率论基础。他们两人对这个组的成长都起了很重要的作用。范海福从这个研究组建立伊始就对当时还处干发展初期的"直接法"产生兴趣。这种方法是要在一定的约束条件下从一组衍射振幅"直接"推定相应的衍射相位。1965年范海福发表了他最早的两篇直接法论文。第一篇论文提出将直接法与重原子法相结合的思路，后来由此衍生出用直接法处理由赝对称性引发的"相位模糊"（phase ambiguity）问题；第二篇论文提出将直接法与同晶型置换法或异常衍射法相结合的思路，这是直接法进入结构生物学领域的一个发端。这两篇论文得到本所吴乾章、吉林大学余瑞璜、中国科学院副院长吴有训的鼓励和支持。可惜这方面的研究很快就进入了持续十多年的"冬眠"时期。尽管如此，已经发表的论文还是留下了一点历史的印记。国际著名的晶体学直接法专家C. Giacovazzo在其1980年出版的专著中以近3页的篇幅详细地引述了他的这几篇论文。

1980年的晶体结构分析方法研究组。左起：古元新、郑朝德、千金子、许章保、范海福、韩福森 、郑启泰

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走出传统领域

"文化大革命"期间，国际上的直接法研究得到飞速发展，并逐渐在小分子晶体结构分析领域取得主导地位。它成十倍地提高了解析小分子单晶体结构的能力和效率，有力地推动了结构化学的发展并促成了基于小分子的药物设计的创立。为此，直接法的两位先驱J. Karle 和H. Hauptman于1985年获得诺贝尔化学奖，在庆贺之余，不少人在问：诺贝尔奖之后的直接法研究还能做些什么？1987年第十四届国际晶体学大会期间为庆祝 Karle 和 Hauptman 获得诺贝尔奖，举办了一个学术报告会。主席是直接法先驱之一，英国皇家学会会员M. M. Woolfson。报告人连Hauptman和Karle在内共有5人，范海福是其中之一。他以"Outside the traditionalfield"为题作报告提出，诺贝尔奖之后的直接法应该走出传统领域去开拓新的应用。他指出了4个发展方向∶（1）从单晶分析到粉晶分析；（2）从X射线晶体学到电子显微学；（3）从周期性晶体到非公度晶体；（4）从小分子晶体到生物大分子晶体。其实，那时范海福和同事们已经在"（2）"、"（3）"、"（4）"3个方面展开了工作，并已取得了初步的成果。9年后，1996年第17届国际晶体学大会的一个分会主席 S. Fortier 在她的总结报告中采用了上述提法。其报告的开头写道∶"这个小型报告会Direct Methods of Phase Determination的着重点正如范海福所概括的，是直接法的应用向传统领域之外转移；从小分子到大分子；从单晶到粉晶；从周期结构到非公度结构；从X-射线数据到电子衍射数据。"

自20世纪80年代中、后期至今，我国在上述4个领域中的3个领域一直具有重要的国际影响。

1978年范海福（后排左2）初出国门，随中国晶体学代表团（团长唐有祺教授，前排左2）在英国晶体学家、诺奖得主Dorothy Hodgkin（前排左1）家中做客

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从X射线晶体学到电子显微学

高分辨电子显微学是研究固体材料微观结构的重要手段。许多材料由于晶粒太小或缺陷严重而不适于X射线分析，却宜用电子显微镜观察。然而，高分辨电子显微像往往因电子光学系统的像差而严重畸变；其分辨率又远低于相应的电子衍射图，在多数情况下不足以辨认单个的原子。代孕如何包性别因此，高分辨电子显微像需要经过特殊处理才能反映出物体内部的结构细节。国外常用的处理方法，实验量大、计算繁复，而且事先对被观察试样的结构要有个大致的了解，这就局限了高分辨电子显微学的应用。另一方面，X射线晶体学中的直接法实质上是一种特殊的图像处理方法。在高分辨电子显微学中引入直接法，将可创立新的图像处理技术。从20世纪70年代起，范海福与李方华合作，建立了用于高分辨电子显微学图像处理的新方法。这一方法将衍射分析与显微成像结合起来。与原有的方法相比，所需的实验工作量较少，计算过程也较简捷。尤其是无需对被测试样的结构预先有所了解。具体的处理过程分为两步：第一步是图像解卷，即利用衍射分析中的算法消去由像差引起的图像畸变；第二步是提高分辨率，先由校正过的电子显微像经傅里叶变换求出低分辨率衍射点的相位，然后结合电子衍射图的信息，通过直接法相位外推获得接近衍射分辨极限的结构像。这一方法曾成功地用于处理一张Bi-2212高超导体的高分辨电子显微像。经过处理后的图像，除校正了畸变外还将图像的分辨率从2 提高到1 ，Cu-O层上的氧原子也清晰可见。

1987年与夫人李方华院士在悉尼海滨

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从周期性晶体到非周期性晶体

通常，晶体结构分析都假定晶体具有严格的三维周期性。但是实际的晶体都有缺陷，基于衍射效应的晶体结构分析只给出大量晶胞的平均结果。在实际的晶体中，原子往往会发生取代、缺位或偏离平均位置等缺陷。如果这种缺陷的分布本身具有周期性，就形成所谓调制晶体。缺陷分布的周期若为晶体周期的整数倍，即形成公度调制结构或称超结构。缺陷分布的周期若非晶体周期的整数倍，则开形成非公度调制结构。非公度调制是晶体缺陷长程有序分布的一种形式，它对晶体的性质有重要影响。目前国际上用于测定非公度调制结构的流行方法均在某种意义上属干尝试法。其要点是先假定一个调制模型，算出其衍射效应，然后同实验结果比较，并据此对模型进行调整和修正。这种方法费时、费事，易出差错。因此，有必要建立一种更直接、更有效的方法以代替尝试法。非公度调制结构就其整体而言，在三维空间不具备严格的周期性。但是，它可以表示为一个n-维（n3）周期结构的三维"截面"。因此，先对那个-维周期结构求解，然后用一个三维的"超平面"去"切割"所得的n-维结构，就可以导出三维空间中的非公度调制结构。为了在维空间中求解晶体结构。首先需要将现有的晶体结构分析方法从三维室间推广到多维空间。范海福等人在1987年首先将直接法推广到多维空间，建立了直接法测定非公度调制结构的理论。这一方法曾用于研究高Tc 超导材料Bi-2223晶体的非公度调制结构。有关结果由赵忠贤在1991年的诺贝尔庆典报告会上向国际超导界展示。

范海福和同事们还将用于电子显微学图像处理以及用于从头测定非公度调制晶体结构的直接法综合到一个程序句 VEC（Visual computingin Electron Crystallography）中。该程序包自2000年在网上发行以来，已有来自60多个国家和地区的一千多人下载。

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从小分子晶体到生物大分子晶体

蛋白质的晶体结构分析是结构生物学的重要实验基础。晶体结构分析的理论和实践水平，直接关系到结构生物学的发展。结构未知的蛋白质可分为两类。其中一类虽然本身的结构未知，但是有结构已知的同源类似物可供参照；另一类则是"完全未知"的，也就是没有结构已知的同源类似物。前者在近年来解出的蛋白质结构中约上70%。后者所占比例较小然而更难解决。测定前者的主要方法是"分子置换"（MR）法，测定后者的主要方法是"多对同晶型置换"（MIR）法和"多波长异常衍射"（MAD）法。MIR和MAD有一个共同的缺点，就是对试样制备有特殊的要求，而且实验量和计算量都较大，遇到晶体试样不易制备或者晶体易受辐照损伤的情况就不便使用。因此，用单对同晶型置换（SIR）法或单波长异常衍射（SAD）法来代替就是合乎逻辑的出路。但是，从SIR或者SAD的实验数据不能唯一地确定衍射相位。在多数情况下每一个衍射点的相位都有两个可能的解（双解）。要利用SIR或SAD数据，必须设法解决这一问题。1965年范海福提出用直接法破析SIR或SAD的相位双解问题。1982年H. Hauptman发表了一篇整合直接法和SAD数据的论文（Acta Cryst.，1982，

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∶632-641）。其目标与范海福在论文中提出的相同，但方法各异。Hauptman还以"Direct methods and anomalous dispersion"（直接法与异常散射）作为他1985年诺贝尔奖获奖演说的题目，表明他在"诺贝尔奖之后"将以此为研究重点。从1983年起，世界上著名的直接法研究小组纷纷投入这方面的研究。由此掀起的"国际竞争"一直延续了大约20年。在中国，范海福和同事们在原先的基础上作了重大的改进和发展，干1984～1985年间发表了5篇论文。这些文章得到国际同行包括竞争对手的肯定评价。1988年应中国科学院邀请，美国科学院派出了一个"生物技术"代表团到中国考察。当时中国科学院没有安排他们访问物理研究所。但是他们在其考察报告Biotechnology in China（美国科学院出版社，1989）一书中，仍然认真地评述了范海福和同事们在20世纪80年代中期的工作（见原书32-33页）∶

研究精选

在文献调查中显示，中国的某些研究已经达到国际水平。下节介绍那些在基础和应用生物技术方面前景最好的项目……

X射线晶体学

……

在北京物理研究所，范海福及其同事们已经使用概率相位推演方法测定越来越大的生物分子的晶体结构。他们是最早发展并使用随机起始、从头相位推演技术的一员。这一方法的优点在于无需对重原子衍生物在不同波长下作重复的测量。最近范（海福）小组用2分辨率的X -射线单波长异常散射数据重新测定了 avian pancreatic peptide 的结构，以此展示其方法的精确性。这一方法终将能够直接测定一系列肽和蛋白质的结构。这对蛋白质工程将有广泛和重要的潜在意义……